原发性中枢神经系统生殖细胞肿瘤（GCTs）是一种罕见的肿瘤，好发于儿童和青年人群。WHO将生殖细胞肿瘤分为5类：生殖细胞瘤、畸胎瘤（成熟/未成熟）、卵*囊瘤、绒毛膜癌和胚胎癌。其中，生殖细胞瘤占60-70%，其次为混合性生殖细胞肿瘤（NGGCTs），单纯的卵*囊瘤、绒毛膜癌和胚胎癌极少见。生殖细胞肿瘤好发于中线部位，即鞍区（下丘脑/垂体后叶）和松果体区。同时发生于这两个部位的肿瘤称“双灶性”肿瘤。临床症状也与肿瘤的部位相关，松果体区生殖细胞肿瘤常造成大脑导水管梗阻，引起梗阻性脑积水。同时中脑的四叠体受压或受侵引起双眼向上凝视障碍。鞍区生殖细胞肿瘤引起视野缺损和内分泌功能紊乱，包括尿崩症。另外，基底节和丘脑的生殖细胞肿瘤造成肢体偏瘫、感觉异常和认知功能异常。
生殖细胞肿瘤有明显的性别差异，松果体区肿瘤大多数为男性患者，鞍区肿瘤性别分布无明显差异或女性略多。另外，生殖细胞肿瘤的发病率存在地区差异，东亚地区的发病率是西方的3-8倍。在日本，GCTs占所有原发脑肿瘤的2.7%，占儿童脑肿瘤的15.3%。相比之下GCTs仅占西方儿童脑肿瘤的1-3%。
生殖细胞肿瘤的起源被推测为原始生殖细胞（PGC），这些细胞错误迁移至中枢神经系统，并作为异位胚胎细胞进行增殖。生殖细胞肿瘤的遗传学机制包括MAPK和PI3K通路的改变，以及以12p获得为代表的染色体异常。此类肿瘤的DNA甲基化水平整体较低，与PGCs一致。另外，生殖细胞肿瘤存在与干细胞和细胞多能性相关基因的特征性表达，并存在与神经发育、WNT通路，细胞侵袭以及上皮-间质转化相关的基因表达。特征性miRNA表达包括miR--和miR--等，可能具有潜在的临床应用前景。
GCTs的5年OS主要取决于组织学类型，纯生殖细胞瘤的5年生存率达到90%-95%，因此与健康相关的生活质量（HR-QOL）成为接受辅助治疗后长期生存患者的重要问题。NGGCTs的5年PFS为70%。日本神经肿瘤学会（JSNO）于年发表了一项指南，提供了最新进展和循证医学证据，以制定规范化的临床诊疗标准，并解答临床工作中遇到的突出问题。本文摘录该指南的要点，供专业人士参考。
图1：生殖细胞肿瘤的影像学、组织病理学特点和肿瘤标志物（翻译自原图，仅供参考）
疾病的诊断和分类
1、肿瘤标志物的重要意义当怀疑原发性中枢神经系统生殖细胞肿瘤时，建议测定血液和脑脊液中肿瘤标志物（AFP和β-HCG）的值，除非医学上有禁忌症（1A级）
诊断原发性CNS生殖细胞肿瘤时，当存在典型的影像学和临床表现时，首先应检测肿瘤标志物。β-HCG轻度升高可见于生殖细胞瘤，明显升高提示绒毛膜癌成分。AFP升高见于卵*囊肿瘤，而未成熟畸胎瘤可能表现为HCG和AFP同时升高。此外，朗格汉斯细胞组织细胞增生症也可以观察到β-HCG轻度升高，因此需要谨慎鉴别。
肿瘤标记物也有助于区分放化疗期间的肿瘤进展和“生长性畸胎瘤综合征”，后者的特点是肿瘤标记物在肿瘤进展的情况下仍保持正常。此外，肿瘤标记物可评估治疗反应，并对肿瘤复发高度敏感。
2、组织病理学诊断的必要性
当怀疑生殖细胞肿瘤时，建议进行组织病理学检查明确诊断（2C级）
虽然影像和肿瘤标记物对于诊断是不可或缺的，但这些非侵入性检查存在局限性。例如，一项对89例肿瘤标志物阴性的双灶性肿瘤的研究中，有3例（3.4%）组织病理学诊断为NGGCT。在SIOP-CNS-GCT-96研究中，例NGGCT中有10例（6.7%）不符合HCG50IU/L或AFP25ng/ml的诊断标准。这些研究提示部分NGGCT肿瘤标志物可为阴性（例如未成熟畸胎瘤、胚胎癌等成分），部分生殖细胞瘤的标志物可为阳性，单纯通过肿瘤标志物诊断生殖细胞肿瘤存在局限性。然而，如果强烈怀疑NGGCT，是否有必要进行活检仍存在争议，因为活检手术可能造成肿瘤播散，以及引起与手术相关的并发症，或者因取材有限出现不确定或错误的结果。考虑到这些问题，该指南建议当肿瘤标志物明显升高（β-HCG≧mIU/ml或AFP≧ng/ml），且临床症状和影像学表现典型时，可在没有组织病理学检查的情况下诊断NGGCT。
手术的意义
1、纯生殖细胞瘤强烈反对积极切除纯生殖细胞瘤（1B级）。
由于放化疗对纯生殖细胞瘤有效，外科治疗的目的是获得足够进行组织病理学诊断的肿瘤标本。采取活检手术和切除肿瘤相比，对患者的预后没有影响。但由于活检标本体积很小，可能无法充分反应整个肿瘤的组织病理学类型，造成诊断的不完整。因此，完整收集并整合临床资料、肿瘤标志物和组织病理学检查结果对于最大限度减少漏诊NGGCT成分非常重要。当上述检查结果存在矛盾时，应选择恶性程度较高的部分进行诊断，并进行适当的治疗。
2、NGGCT
对于成熟性畸胎瘤，强烈建议手术切除（1B级）。
对于含有未成熟性畸胎瘤的NGGCT，强烈建议化疗（和放疗）后切除残留肿瘤（1C级）。
一些研究表明，成熟性畸胎瘤单纯采用手术切除后患者可长期生存，肿瘤无复发。Delphi共识确定将完整切除作为成熟性畸胎瘤的治疗手段。在ACNS研究中，如果在诱导化疗后肿瘤达到CR，则进行放疗。否则应在放疗或大剂量化疗（HDC）后接受二次手术。此时肿瘤的残余成分通常为畸胎瘤或其他非肿瘤性组织。放化疗期间肿瘤标志物正常，但肿瘤逐渐生长的现象称为“生长型畸胎瘤综合征”，需手术切除并明确病理。有研究表明，多达21%的NGGCT存在生长性畸胎瘤综合征。考虑到一些NGGCT在化疗前通过临床诊断而未得到病理学证实，因此切除残余肿瘤并进行病理检查对后续的治疗也具有重要意义。
另外，残余肿瘤继续进展的比例较高，通过手术切除是很重要的。任何影像学检查示增强的病变都可诊断为残余肿瘤，但残余体积多大时应接受手术尚未达成共识。日本临床经验是在放化疗后切除残余肿瘤，但COG和SIOP的临床研究中在化疗后切除残余肿瘤，因此二次手术的最佳时机仍需进一步明确。
3、脑积水的外科治疗
强烈建议通过第三脑室造瘘术等方式治疗脑积水（1B级）
对于松果体区生殖细胞肿瘤伴有梗阻性脑积水的患者，内镜下第三脑室造瘘术（ETV）+松果体区肿瘤活检术是安全有效的治疗手段，既缓解脑积水，又可获取组织进行病理学诊断，手术并发症通常较少。当ETV不可行时，可通过脑室穿刺外引流缓解脑积水。脑室-腹腔分流可能导致肿瘤播散至腹腔。有研究表明，在例与脑室-腹腔分流相关的原发CNS肿瘤神经系统外转移患者中，有25例为生殖细胞肿瘤，转移灶均位于腹腔。因此推荐采用ETV治疗与生殖细胞肿瘤相关的脑积水。
纯生殖细胞瘤的治疗——放化疗的作用
1、对于没有脊髓播散的纯生殖细胞瘤，强烈建议采用全脑室放疗和化疗（1B级）2、对于没有脊髓播散的纯生殖细胞瘤，强烈反对进行预防性的脊髓放射治疗（1C级）
3、对于纯生殖细胞瘤，强烈反对单独进行化疗（1B级）
纯生殖细胞瘤可出现脑室壁播散转移，因此局部放疗无法预防放射野外的肿瘤复发。在SFOPTGM-TC-90研究中，对于未出现肿瘤播散的患者采用异环磷酰胺+卡铂+依托泊苷方案化疗后，再行40Gy局部放疗。在60例患者中，有10例出现肿瘤复发，其中8例位于脑室内。SIOPCNSGCT-96研究对未出现肿瘤播散的患者采取24Gy全中枢放疗及局灶补量16Gy，对比40Gy局灶放疗。在接受全中枢放疗的患者中，有4例出现局部复发（4/）；而局部放疗组有7例复发（7/65），其中6例在放射野外的脑室内复发。因此，全脑室放疗（WVI）联合化疗是有必要的。
关于放疗剂量，SIOPCNSGCTII和日本临床研究均将24Gy作为全脑室放疗的标准剂量。ACNS研究对化疗后达到CR的患者使用18GyWVI加12Gy局部放疗，未达到CR的患者使用24GyWVI加12Gy局部放疗。虽然CSI对纯生殖细胞瘤有效，但很少有患者在未接受预防性脊髓化疗的情况下出现脊髓肿瘤复发。另外CSI和全脑放疗（WBI）可能导致内分泌障碍和影响认知功能。因此，对于鞍区、松果体区和脑室内的肿瘤，应避免采用WBI或CSI。而基底节和丘脑的肿瘤有可能侵犯脑实质，WBI可能优于WVI。
关于纯生殖细胞瘤的化疗，临床研究中通常采用以铂类为基础的联合化疗，例如与依托泊苷和/或异环磷酰胺等烷化剂联合应用。鉴于目前无证据表明铂类药物、依托泊苷联合烷化剂的生存优势，建议铂类联合依托泊苷治疗生殖细胞瘤。近期开展的ACNS研究（队列2）中，采用卡铂联合依托泊苷治疗未播散生殖细胞瘤，化疗后接受全脑室放疗和局部补量。SIOP研究采用卡铂+依托泊苷与异环磷酰胺+依托泊苷交替应用。鉴于两种方案均取得了较好的疗效，暂无法确定哪种方案更优。但研究表明，单纯化疗后，约1/2的病人出现肿瘤复发，因此强烈反对单独进行化疗的治疗手段。
混合性生殖细胞肿瘤的治疗
强烈建议对NGGCT进行化疗和放疗，但不包括成熟性畸胎瘤（1B级）日本将纯生殖细胞瘤外的生殖细胞肿瘤划分为中等风险组和高风险组，其中中等风险组为：①未成熟畸胎瘤；②畸胎瘤恶变；③以生殖细胞瘤或畸胎瘤成分为主，混合有少量恶性成分的肿瘤。而高风险组为：以绒毛膜癌、卵*囊瘤、胚胎癌成分为主的混合性生殖细胞肿瘤，或肿瘤标志物水平过高的肿瘤。不同的国家或地区对混合性生殖细胞肿瘤的定义和分类标准不同，临床研究的结果也会有所差异（表2）。
表2：不同国家和地区生殖细胞肿瘤的诊断标准（翻译自原图，仅供参考）
日本东京大学和日本儿童脑瘤研究小组的研究表明，中等风险组患者接受扩大的局部放疗或WVI（23.4Gy，局部补量至50.4Gy），并联合化疗。无进展生存率为89%（中位随访期为3.7年）。而高风险组患者接受CSI及异环磷酰胺+卡铂+依托泊苷（ICE）方案化疗。ACNS研究采用卡铂+依托泊苷交替异环磷酰胺+依托泊苷（CE/IE）方案化疗及CSI（全中枢36Gy，局部补量至18Gy），5年PFS和OS分别为84±4%和93±3%。在ACNS研究中，化疗方案相同，但放疗方案改为WVI（30.6Gy）+局部补量（50.4Gy），5年PFS和OS分别为88±4%和92±3%。SIOPCNSGCT-96研究也采用ICE方案化疗，对无肿瘤播散患者采用局部放疗（54Gy），对存在肿瘤播散患者采用CSI（全中枢30Gy，局部补量至54Gy），前者5年PFS和OS率分别为72±4%和82±4%，后者分别为68±9%和75±8%。治疗前甲胎蛋白＞ng/ml和治疗后存在肿瘤残留是不利的预后因素。
综上，无肿瘤播散的NGGCT患者是否采取CSI仍存在争议。而中等风险的NGGCT采取何种放疗方式也有待进一步研究。另外，NGGCT可发生于3-4岁及以下的婴幼儿，此类患者不宜采取全中枢放疗，因此可能需要制定新的治疗策略。
复发肿瘤的治疗
1、纯生殖细胞瘤强烈推荐以根治肿瘤为目的的治疗（1B级）
基于回顾性研究，复发纯生殖细胞瘤可通过挽救治疗获得治愈，但并无标准化治疗手段。在一项对25例复发生殖细胞瘤的研究中，有17例治疗有效。其中接受放化疗的13例患者全部生存（CSI：8例，局部放疗4例，WVI：1例）。另有11例仅接受放疗，1例仅接受化疗。在死亡患者中，7例仅接受局部放疗，1例仅接受化疗。另一项研究表明CSI与预后相关。另有利用HDC治疗复发生殖细胞瘤的研究，但样本量有限。总而言之，复发纯生殖细胞瘤的治疗尚无标准。
2、混合型生殖细胞肿瘤
推荐以缓解肿瘤为目的的治疗，但当疗效不佳时也建议姑息治疗（2C级）
复发的NGGCT的预后较差，既往研究数量和质量相对有限。一项以塞替哌为基础的HDC研究中，12例患者中有4例获得了DFS（无疾病生存，中位时间35月）。KSPNOS-研究中，11例患者有4例达到DFS，其中3例在复发时接受全中枢再放疗（23.4~39.6Gy）。其余患者均未接受再放疗。在SIOPCNSGCT-96研究中，比较了22例接受HDC和10例接受标准化疗（卡铂/顺铂+异环磷酰胺+依托泊苷）患者的5年OS，其中仅有HDC组中的3名患者存活达到5年，且仅有1人接受了再放疗。NGGCT复发时的挽救性治疗受到初始治疗方案，特别是放疗剂量的影响。另外，虽然已有通过HDC或大剂量化疗联合放疗取得良好疗效的案例，但整体的治疗效果仍然很差。需要研究新的治疗方法。
患者随访
强烈建议尽可能长时间的随访（1B级）在大多数研究中，生殖细胞肿瘤的随访时间应达到10年。然而，对SEER数据库例生殖细胞肿瘤（-）数据的研究发现，患者的生存曲线比一般人群下降的速度更快。在确诊5年后死亡的46例患者中，仅有16%的死因与疾病相关（其中一半死于复发），复发后的中位生存期为9.1年。与肿瘤相关的死亡往往发生于确诊后20年内。而其他原因往往造成了患者远期生存率的下降，如放疗后20年内脑血管事件的累积风险为12~20%，肿瘤患者与卒中有关的死亡率约为一般人群的59倍。另外，放疗后可能出现第二肿瘤，如胶质瘤、脑膜瘤、海绵状血管瘤和黑色素瘤。因此，生殖细胞肿瘤患者的随访应持续终身，