放射神经外科专栏
世界华人神经外科协会放射神外专委会主办第26期
本文题目:EGFR突变非小细胞肺癌脑转移治疗决策的放疗视角本文作者:王鑫王恩敏
作者单位:医院神经外科射波刀中心
IPASS研究开启了EGFR突变非小细胞癌靶向治疗的精准时代，随后十项靶向药物相关的随机对照临床研究奠定了靶向药物EGFR-TKIs一线治疗的地位[1]。年NCCN指南推荐EGFR-TKIs是EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一线标准治疗方案，这其中包括一代靶向药物吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼；二代靶向药物达可替尼、阿法替尼；三代靶向药物奥希替尼（泰瑞沙）、阿美替尼[2-3]。另外还包括与抗血管新生及化疗的联合治疗方案[4]。一代EGFRTKIs问世至今，无进展生存（PFS）只有10个月左右，总生存时间（OS）也大致在20个月余。年FLAURA研究结果提示一线使用泰瑞沙单药治疗实现了史上最长的PFS和OS，患者的PFS可以达到18.9个月，OS可以达到约38.6个月[5]。
靶向药物疗效如此优越的情况下，对EGFR突变肺癌脑转移的治疗策略带来了巨大的改变，引起了诸多的争议。比如，EGFR-TKI与放射治疗的开展时机及模式：谁先谁后？联合or单用？另外，选择哪一种放射治疗方式（尤其是寡转移灶1-3个/3-5个）：全脑放疗（WBRT）？放射外科SRS？SRS+WBRT?
放射治疗介入的必要性
大家比较熟悉的FLAURA研究[5]奠定了泰瑞沙一线治疗的地位。对脑转移亚组人群进行分析我们可以发现关于脑转移用药的一些细节数据。在总例研究对象中有例为初始脑转移患者，所占比例为20.9%，泰瑞沙组53例，对照组（一代药物吉非替尼或厄洛替尼）63例。靶向治疗显著延长了脑转移患者PFS，三代靶向药物泰瑞沙PFS15.2m明显好于一代靶向药物的9.6m（如图1所示），同时显著降低了患者脑部进展的风险，1年时中枢神经系统进展风险泰瑞沙8%,一代靶向药物则高达24%。另外，靶向药物治疗维持疾病控制的时间较长，泰瑞沙可以达到17.2m，一代靶向药物也有8.5m。在3年时仍接受一线研究药物治疗的泰瑞沙组仍有28%，对照组（9%）。通过以上数据可以说，小分子靶向TKI药物作为肺癌脑转移的治疗已经交出了一份令人鼓舞的答卷（图2）。既然效果这么好，那在靶向药物治疗基础上还有没有必要做放射治疗?
图1脑转移亚组人群无疾病生存分析
图2肺腺癌脑内单发转移瘤，磁共振增强显示右侧中央区转移瘤伴脑水肿（A），病人左下肢无力，肺腺癌基因检测证实EGFR突变，一线口服泰瑞沙治疗后2个月肿瘤明显缩小，脑水肿消失（B），病人左下肢恢复正常。
细看一下FLAURA研究中病灶控制相关的数据。靶向药物起效时间约为6周，并非立竿见影。所以如果是有症状脑转移还是推荐及早进行放射治疗，这个目前基本上也没有争议。而对于无症状脑转移患者要怎样选择呢？从药物有效率看，靶向药物初始有效率较高，泰瑞沙ORR(客观缓解率）高达80%，一代药物ORR也有75%。药物无效进展（PD）的比例非常低，泰瑞沙1%，一代药物也仅有5%。但是服药后，病灶完全缓解（CR)比例微乎其微，泰瑞沙3%，一代药物仅有1%，这意味着一线单用靶向治疗(无论是三代还是一代药物）绝大部分为部分缓解及稳定患者，也就是说影像学上脑转移病灶将持续存在（如图3所示）。而从病灶退缩程度上看，最佳缓解深度泰瑞沙组为54.7%，一代药物为48.5%，近半数患者体积缩小不到一半，而这些细胞大部分都是耐药克隆（如图4所示）。由于血脑屏障的存在，脑部药物浓度低于体部，一旦耐药，脑部出现进展概率非常高。特别是根据寡病灶多阶梯瀑布效应，当患者体内病灶有限时，潜在可治愈，是重要的治疗时机。积极采用局部治疗，可以转化为无疾病状态，因此在靶向药物基础上加入局部治疗至关重要。
图3Flaura研究中疾病控制情况
完全缓解(CR,