作者：缪青、马玉燕、金文婷
审阅：胡必杰、潘珏
一、病史简介
男，64岁，黑龙江人，-04-17入院
主诉：左上胸和肩背疼痛1年余
现病史：
年8月~年5月，左上胸、肩部疼痛，胸部CT提示左上肺阴影(10×8cm)。医院先后2次支气管镜检查+活检，未见肿瘤依据，病程中出现左锁骨上淋巴结肿大并进行性增大(2×2cm)，细针穿刺提示真菌感染可能，未治疗。
年6月胸部CT示：左肺肿物，胸2、3椎体及附件，左侧肋骨多发溶骨性破坏；WBC12.1，N76.6%，Eos正常范围。ESRmm/H，CRP14.51mg/dl，PCT0.ng/ml；GM试验0.ug/L，G试验pg/ml，T-SPOTA/B0/0；IgEIU/ml，IgGmg/dl。CT引导下肺穿刺活检，病理提示：(椎旁)增生的纤维组织中伴急慢性炎细胞浸润，局部可见多量嗜酸性粒细胞浸润，及多核巨细胞，局灶可见退变的真菌；活检组织送细菌真菌培养（-）；医院就诊，建议伏立康唑或伊曲康唑联合两性霉素B或两性霉素B脂质体治疗。遂使用伏立康唑0.2q12h+两性霉素B脂质体。两性霉素B脂质体使用后因发热，4天后停用。改为伏立康唑单独治疗，共3个月，疼痛有所好转。-10-17胸部CT有吸收，继续伏立康唑治疗，期间因肝损间断用药。
-03-31复查胸部CT病灶较前增大，患者自觉疼痛逐渐加重伴手麻。为明确诊断和进一步治疗，于-04-17收入我科。
既往史：高血压病史10余年，不规律服用降压药，自诉血压控制在/80mmHg左右。否认吸烟、酗酒史；否认动物接触、饲养史。
二、入院检查（-04-17)
体格检查：
T37.3℃，P86次/分，R20次/分，BP/96mmHg，SpO2：94%(不吸氧)。
双肺听诊未及明显细湿罗音，左肩关节活动受限，左上肢近端肌力III+，远端肌力IV+。
实验室检查：
血常规：RBC3.89，Hbg/L，WBC12.53，N8.6，L2.1，Eos0.76，Eos%6.1%；
ESR73mm/H；CRP40.3ng/L；PCT（-）
特定蛋白：IgG32.84g/l，IgGg/l，IgEIU/ml，IgA(-)、IgM(-)、特异性IgE(-)、蛋白电泳γ32.1%；
自身抗体：c-ANCA(-)，p-ANCA(-)，PR.2RU/ml，MPO5.5RU/ml；ANA+ENA(-)
肝肾功能：(-)；甲状腺功能、肿瘤标志物：(-)；
免疫固定电泳(-)；细胞免疫功能：正常；
T-SPOT：A0/B0；G试验：10；GM试验：0.；隐球菌荚膜抗原(-)；
寄生虫抗体(-)；
肺炎支原体抗体(-)；EBV、CMV、风疹病*、呼九联(-)；
痰细菌涂片+培养、真菌培养、曲霉培养、痰涂片找抗酸杆菌，均(-)。
辅助检查：
腹盆增强CT：肝右叶小血管瘤可能(5mm)，胆囊结石，双肾囊肿；
心超：左房增大，轻度肺动脉高压伴轻中度三尖瓣反流；
浅表淋巴结彩超：双侧颈部、锁骨上、腋窝、腘窝、腹股沟见淋巴结，最大者见于腋窝，右侧最大16*11mm，左侧最大19*9mm。
三、临床分析
病史特点：患者老年男性，慢性病程，主要临床表现为左上胸、左肩背疼痛伴左上肺阴影，合并骨质破坏、多发淋巴结肿大。外院2次支气管镜肺活检阴性，一次锁骨上淋巴结活检和一次经皮肺穿刺活检，均提示真菌感染可能，但4次活检均未发现肿瘤证据。外周血白细胞和嗜酸性粒细胞升高，IgE显著升高。伏立康唑治疗数月，肺部病灶曾有缩小，但因肝功能损害而间断停药后病灶进展。同时血IgG、IgG4、ANCA-蛋白酶3(+)。疾病诊断和鉴别诊断如下：
肺曲霉菌病：患者胸部CT提示左上肺团块影，病程较长，伴IgE、嗜酸性粒细胞升高，经皮穿刺肺活检提示真菌感染，曾伏立康唑有效，停药后病灶进展，应考虑曲霉感染可能，曲霉感染可同时存在侵袭性病灶及过敏状态。但本例患者肺部病灶较大而无咯血表现、锁骨上淋巴结活检也提示有真菌感染、伴有T2/3椎体及附件多发溶骨性破坏，这些表现肺曲霉病少见。确诊有赖于病理切片显示典型的曲霉菌菌丝表现、肺活检有真菌菌丝或核酸检测阳性。
肺毛霉菌病：慢性起病且病程较长的肺部病灶，伴有骨质破坏，肺病灶和左锁骨上淋巴结活检病理均提示真菌感染，应考虑毛霉菌感染。本例伏立康唑治疗后肺部病灶一度吸收缩小，疼痛症状缓解，似乎与传统认为的毛霉菌对伏立康唑耐药的认知不符合。不过，近年来的体外药敏试验和临床案例，提示个别毛霉菌可能对伏立康唑敏感。确诊同样有赖于组织病理、微生物检查或核酸检测。
肿瘤性疾病：胸部CT示左上肺团块影，边界不清，伴阻塞性肺炎可能，且侵犯T2-4椎体及左侧第3-4后肋，伴左锁骨上淋巴结肿大，虽3次肺活检（其中：经支气管镜活检2次，经皮肤肺穿刺活检1次）的病理均无肿瘤证据，但不能完全除外原发疾病为肿瘤，必要时可再行肺活检。
风湿性疾病：该患者查IgG、IgG4、IgE明显升高，自身抗体：ANCA-蛋白酶3(+)，IgG4相关性疾病、血管炎等不能除外，需进一步病理组织行IgG4免疫组化等，可复查自身抗体+ANCA+其他血管炎抗体等明确。
寄生虫感染：该患者嗜酸性细胞、IgE升高，但否认生食史，寄生虫抗体阴性，且病理未见嗜酸性细胞浸润及虫体，胸部CT影像学也不支持寄生虫诊断，可暂不考虑寄生虫感染。
四、进一步检查、诊治过程和治疗反应
-04-19CT引导下肺穿刺。04-20初步病理：增生胶原纤维组织，伴碳末沉积，期间可见退变炎症细胞。05-02免疫组化结果：PAS(-)，六胺银(局灶阳性)，抗酸(-)，IgG(-)，IgG4(-)。05-02补充病理报告：未见IgG4相关疾病证据，纤维组织中见散在少量蜕变的菌丝及包子样结构，倾向真菌感染。
-05-02因患者病情复杂、诊断困难，进行MDT，请风湿科、血液科、病理科、放射科参加：
放射科：肿瘤可能性较小，不排除真菌感染合并纵膈纤维化可能。
血液科：血常规示嗜酸性细胞略高，考虑为反应性增高，暂不考虑血液科相关疾病可能。
风湿科：血常规嗜酸性细胞略高，血IgG4升高，肺组织病理示：IgG(-，未见浆细胞),IgG4(-，未见浆细胞)，结合患者病史，IgG4相关疾病可能性小但不除外。
病理科：（肺穿刺）镜下见显著退变组织，六铵银染色见有着色粗大菌样物，结合病史，提示为退变真菌成分（毛霉菌较曲菌可能性大）。
讨论结果：考虑真菌（毛霉菌）感染合并IgG4相关性疾病可能大。
-05-04开始使用两性霉素B，每日按1-3-5-10-15-20mg，逐日增加剂量，同时甲强龙40mgqd。
-05-09复查胸部CT较前吸收，因两性霉素刚启用几天，日剂量偏小，病灶缩小，考虑与激素治疗有关，故停用两性霉素B，继续甲强龙40mgqd。
-06-06胸部CT较前稍增大，建议加用两性霉素B，患者存在顾虑。遂伏立康唑0.2gq12h治疗。
-06-13胸外科会诊：病灶较大，与周围组织黏连明显，暂不考虑手术治疗。
-06-16复查胸部CT，肺部病灶较前无明显吸收，故停用伏立康唑，予两性霉素B脂质体治疗，期间根据肾功能水平调整剂量范围20~60mgqd。
-06-16开始皮质激素逐渐减量，至-6-30停用。
-07-18肌酐逐渐升高，为减轻两性霉素B*副反应，加用口服甲泼尼龙（美卓乐）8mgqd。
-07-27复查胸部CT较前相仿，继续两性霉素B治疗。
-09-18两性霉素B累计剂量为mg。因肾功能无法耐受，改口服泊沙康唑单药治疗，予以出院随访。
-04-27诉胸痛较前基本缓解，随访ESR41mm/H，CRP16.8mg/l，IgG21.59g/L、IgEIU/ml、IgG49.18g/L，但胸部CT较前吸收，空洞明显变小，嘱继续泊沙康唑治疗，门诊随访中...
炎症标志物变化
五、最后诊断与诊断依据
最后诊断：
肺毛霉菌病
诊断依据：
患者老年男性，慢性病程，主要临床表现为胸背痛伴左上肺阴影，合并骨质破坏、多发淋巴结肿大。外院2次支气管镜肺活检阴性，一次锁骨上淋巴结活检和一次经皮肺穿刺活检，均提示真菌感染可能我肺穿刺见镜下见：见显著退变组织，六铵银染色见有着色粗大菌样物，结合病史，提示为退变真菌成分（毛霉菌较曲菌可能性大）。予以两性霉素B序贯泊沙康唑治疗近1年，病灶较前明显吸收，故考虑肺毛霉菌病诊断可以成立。另外，患者嗜酸性粒细胞、IgE、IgG、IgG4水平较高，多次风湿科及病理科会诊均考虑IgG4相关性疾病诊断依据不足，且单用激素治疗时，病灶出现反复，抗毛霉治疗后有下降，考虑毛霉菌病继发过敏状态可能。
六、经验与体会
毛霉菌主要分布于土壤及腐败的食物中，易形成大量孢子进入呼吸道致感染。毛霉目中，临床较常见的为毛霉及根霉，以肺部、鼻、眼眶、脑及消化道受累多见，毛霉菌病多见于糖尿病及免疫抑制患者中，糖尿病患者中鼻-眶-脑型多见，血液系统疾病患者骨髓移植、化疗后抑制者肺毛霉菌病多见，通常认为毛霉进展迅速，可导致肺炎伴梗死和坏死，感染可蔓延至临近器官（如纵膈、心脏）或血型播散至其他脏器。多数患者存在发热伴咯血，该患者慢性起病，无明确免疫抑制因素，与典型免疫抑制宿主肺毛霉菌病表现不同。近年来，毛霉病确诊的人数不断增加，发病率大概在1.2/万人，但因临床医生对该病认识不足、诊断不足，可能存在发病率被低估的情况。
本例患者合并存在IgG4、IgE、嗜酸性粒细胞升高，寄生虫感染、IgG4相关疾病诊断依据不足，考虑为毛霉菌病引起的过敏状态可能大，类似变应性支气管肺曲霉菌病(ABPA)，感染与过敏同时存在，所以早期我们使用皮质激素+抗真菌药物治疗显示较好疗效，过敏状态改善后后期单用泊沙康唑抗真菌治疗取得较好疗效，影像学进一步吸收。
毛霉菌病的药物治疗首选两性霉素B或脂质体，除此以外，泊沙康唑也有抗毛霉菌活性。既往认识认为伏立康唑、伊曲康唑无抗毛霉活性，因国内丝状真菌无法开展常规药敏，临床医生无法获得体外药敏数据，故缺乏相关认识。国外研究显示，伏立康唑、伊曲康唑对毛霉属、根霉属部分有活性，多项研究显示伊曲康唑MIC值较伏立康唑低，这也能解释该患者期初伏立康唑治疗有效，后期因肝损间断服药，可能导致低剂量暴露后的耐药。后期两性霉素B/脂质体、序贯泊沙康唑取得较好疗效。另外，毛霉菌的用药疗程无明确的界定，该患者服药近1年，病灶虽有吸收，但相对缓慢，目前仍在抗真菌治疗中，可见毛霉菌的治疗时间较长，需根据病灶吸收情况综合评估。
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